IF:158.5|艾沐蒽助力黄河院长团队荣登《新英格兰医学杂志》！

发布时间：2024-04-29 13:18 | 点击次数：605

异基因造血干细胞移植（HSCT）是治疗恶性血液系统疾病的重要手段之一，近年来兴起的CAR-T疗法能够有效提升HSCT的治疗效果，即CAR-T联合HSCT的桥接方案。随着研究的不断深入，临床发现桥接方案需要进行预处理化疗和应用移植物抗宿主病（GVHD）预防药物，这种处理会导致严重的毒副作用，限制了CAR-T细胞发挥抗肿瘤效果，最终影响患者生存率。因此如何优化治疗方案，进一步降低不良反应成为未来研究的关键。

2024年4月25日浙一黄河院长团队在顶刊The new england journal of medicine杂志（IF：158.5）发表了题为“Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis”的文章，提出了一种新的CAR-T和HSCT“一体化”治疗策略，突破了上述限制，为CAR-T细胞疗法的发展提供了新的思路和方法。艾沐蒽的ImmuHub^®TCR检测技术助力该研究进行HSCT后的治疗效果评估，证实了移植物抗白血病（GvL）效应的持续存在。

研究结果

1.患者入组、治疗和结局

该研究的主要战略优势是无需药物骨髓消融和药物预防GVHD，展现了CAR-T细胞的长期细胞毒性和HSCT后的GvL长期效应。研究设计如图1A。

共入组10例复发或难治性CD7阳性血液癌症患者接受了CAR-T细胞治疗和单倍体相合HSCT。1例在HSCT后死于感染，不参与评价，其余9例患者在移植后28天均达到MRD阴性。8例供体植活成功，1例植入失败，自体造血恢复。至末次随访时，有6例患者持续MRD阴性完全缓解（CR），包括自体造血恢复患者，2例死亡（1例死于感染，1例死于CD7阴性白血病复发），1例存活但CD7阴性白血病复发（图1B）。

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图1

1年总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）分别为68%和54%（图2）。

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图2

2.CAR-T细胞的持久性及T细胞动力学特征

5例MRD阴性CR的供体植入患者在末次评估时仍可检测到CAR-T细胞，自体造血恢复的患者在CAR-T输注三个月时没有可检测到的CAR-T细胞，两例CD7阴性白血病复发的患者CAR-T细胞无法通过流式检测到，但可以通过实时定量PCR检测到。

外周血中的CD7+T细胞在中位时间8.5天（范围5-13天）被清除，至末次随访时仍未检测到，这表明持续存在的CAR-T细胞能够消除CD7+细胞，并且由于选择压力，存活的T细胞抑制了CD7的表达。

即使在没有使用预防药物的情况下，这些患者依然展现了很低的GVHD发病率，这通过单向混合淋巴细胞反应（MLR）测定进一步证实。

接下来，作者通过艾沐蒽的TCR测序技术分析了3例患者连续时间点及其相应供体的TCR库动态变化（图3）。HSCT后TCR多样性随时间降低，克隆性增加。在移植后12个月时，患者TOP50克隆的总频率>70%，而在供体中TOP50克隆总频率<25%，这进一步证实了移植后TCR的克隆扩增（图4）。

这些数据表明，持久的CD7 CAR-T细胞可以根除供体来源的CD7+T细胞，并可能有助于GVHD预防。另一方面，恢复的T细胞仍然保持其活化能力，并且其TCR动力学表明移植物抗白血病效应的潜力。文中还引用了艾沐蒽既往的一篇研究，具有类似的结论，具体可见艾沐蒽联合发表 | 通过TCR测序研究造血干细胞移植后的免疫重建与GVT效应。

图3

图4

3.对CD7阴性白血病复发患者的剖析

全外显子组测序显示在任一患者的复发性白血病细胞中没有CD7基因座的突变或遗传改变，单细胞RNA测序证实了复发肿瘤细胞中CD7表达的降低，复发时，正常T细胞上也不表达CD7。复发的白血病细胞表现出涉及造血和细胞因子及趋化因子信号传导的通路失调。因此，作者推断复发不是由于CD7的基因突变，而是由于先前存在的CD7−母细胞的扩增或CD7表达的转录抑制。

研究结论

作者选取了CD7 CAR-T细胞治疗作为研究对象，发现该治疗方案可以脱离原有CAR-T联合HSCT桥接方案中必须使用清髓和GVHD预防药物的严格要求，仅使用同种异体CD7 CAR-T和HSCT序贯疗法即可实现对复发性或难治性CD7阳性癌症患者有效治疗。新型方案可以有效避免化疗和GVHD预防药物的毒副作用，从而提高CAR-T疗法的适用范围，同时为不适合常规HSCT的复发性或难治性癌症患者提供了一种可行方法，且为其他难治性癌症的治疗提供了新思路，有望在未来得到更广泛的应用。由艾沐蒽提供的TCR测序在评估治疗疗效中发挥了重要作用，证实了该方案具有长期的GvL效应。

文献来源：Hu Y, Zhang M, Yang T, Mo Z, Wei G, Jing R, Zhao H, Chen R, Zu C, Gu T, Xiao P, Hong R, Feng J, Fu S, Kong D, Xu H, Cui J, Huang S, Liang B, Yuan X, Cui Q, Guo H, Yu Y, Feng Y, Jin C, Ren J, Chang AH, Wang D, Huang H. Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis. N Engl J Med. 2024 Apr 25;390(16):1467-1480.doi: 10.1056/NEJMoa2313812.