The Lancet(IF=98.4)|艾沐蒽BCR测序破译红斑狼疮细胞疗法“免疫重置密码”

系统性红斑狼疮（SLE）作为一种复杂的自身免疫疾病，长期让全球患者陷入 “缓解难、感染风险高、药物依赖重” 的困境。近日，这一僵局被中国团队打破 —— 上海长海医院赵东宝 / 高洁教授团队联合深圳恩瑞恺诺，在国际顶刊《柳叶刀》发布人体临床试验成果。由深圳恩瑞恺诺自主研发的现货型 CD19 CAR-NK 细胞疗法，不仅以优异的安全性和疗效为 “难治性 SLE” 提供破局方案，更借助艾沐蒽ImmuHub® BCR 测序技术首次揭示其背后的免疫重建机制。

 

 

 

这一突破性成果引发全球关注，《柳叶刀》特邀全球狼疮领域权威专家 —— 澳大利亚莫纳什大学临床科学学院首席研究员、狼疮临床研究中心主任 Alberta Hoi 教授，同期撰写独立评论，高度认可该疗法的临床价值。

 

 

 

疗法突破：CAR-NK改写红斑狼疮治疗格局

传统自体CAR-T疗法相比，异基因CD19 CAR-NK细胞疗法有着独特优势。该疗法采用健康捐赠者的脐带血或外周血来源NK细胞，经基因工程改造后表达CD19特异性CAR分子，无需为患者单独定制，同时还能避免自体 CAR-T 常见的严重毒副反应。

 

fig 1. 临床疗效数据

 

 

临床试验纳入18名经至少两种标准疗法治疗失败的难治性SLE患者，接受氟达拉滨联合环磷酰胺预处理后，分三次输注CAR-NK细胞。结果令人惊喜：

• 随访12个月时，100%患者达到SRI-4/6应答标准

• 67%实现狼疮低疾病活动状态（LLDAS）

• 67%达到DORIS remission（狼疮缓解定义）

此外，仅1例患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS），无神经毒性等严重不良反应，安全性显著优于自体CAR-T疗法。（fig 2）

 

fig 2. CAR NK细胞治疗的安全性

 

患者的临床症状也得到全面改善：3个月时14名患者的SLEDAI-2K评分降至4分以下（含3名完全缓解患者），80%的蛋白尿患者症状完全消失，补体C3水平恢复正常或部分回升，抗dsDNA等自身抗体滴度明显下降。

 

 

核心揭秘：BCR测序揭示免疫重建关键

本研究的重大突破之一，是通过BCR（B细胞受体）高通量测序技术，首次清晰勾勒出CAR-NK疗法后患者免疫系统的重建轨迹。B细胞作为SLE发病的核心靶点，其受体库的变化直接反映免疫耐受的重建过程。（fig 3-4）

fig 3. 基线和CAR NK细胞治疗后患者BCR中重链的分布

 

 

fig 4. 基线和CAR NK细胞治疗后患者BCR中重链的多样性

 

 

研究团队采用艾沐蒽ImmuHub® BCR测序分析平台，对患者治疗前后的B细胞样本进行深度测序。通过独特分子条形码（UMI）校正技术，精准分析免疫球蛋白重链（IGH）的CDR3区域序列，排除无效序列后，量化各BCR克隆型的分布变化。结果发现三个关键变化：

1.克隆型转换

治疗后患者B细胞受体库从IgG/IgA主导型，转变为IgD/IgM主导型，标志着抗原经验型记忆B细胞被清除，naive B细胞重新成为优势群体。（fig 3）

 

2.多样性恢复

治疗前异常扩增的致病性B细胞克隆大幅收缩，B细胞受体库的整体多样性显著提升，polyclonal特征恢复，意味着自身反应性克隆被有效清除。（fig 4）

 

3.功能重塑

CD21+CD27− naive B细胞占比最高可达96%，而与SLE发病相关的CD11c+活化记忆B细胞和CD27+CD38+浆母细胞数量显著减少，从根源上阻断自身抗体的产生。

 

这些发现通过BCR测序技术得到精准验证，证实CAR-NK疗法并非简单清除B细胞，而是通过深度重塑B细胞受体库，重建免疫耐受，为长期缓解奠定基础。

 

 

 

未来展望

异基因CD19 CAR-NK疗法的成功，不仅为难治性SLE提供了新的治疗选择，更解决了自体CAR-T疗法面临的制造周期长、成本高、安全性不足等痛点。其"无需定制"的特性，能让更多患者及时获得治疗。

在文章的补充材料中，作者提到：研究团队已启动注册临床试验申请，计划2026年开展I期注册试验，2027年推进II期试验。相信随着BCR测序等技术的深入应用，未来有望通过精准监测免疫重建过程，优化治疗方案，实现个体化治疗。

 

参考文献：Gao J, Li MT, Sun M, et al. Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China, The Lancet, 2025, Volume 0, Issue 0 DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01671-X

 

 

关于深圳恩瑞恺诺

深圳恩瑞恺诺是一家深耕细胞免疫治疗领域的创新生物技术企业，核心赛道聚焦 “现货型 CAR-NK 细胞疗法” 研发，覆盖自身免疫性疾病与肿瘤治疗两大前沿领域。其核心竞争力源于 “技术突破 + 临床转化” 双轮驱动：自主研发的 CD19 靶向 CAR-NK 细胞药物 KN5501，作为典型的现货型疗法，无需为患者个体化定制；依托符合 CGMP 标准的生产体系，该药物可实现高标准化制备 ——NK 细胞纯度超 95%、复苏后活力达 80% 以上、CAR 转导效率均值达 68%，为临床疗效与安全性筑牢技术根基。此次联合上海长海医院完成的 “全球首例同种异体 CD19 CAR-NK 治疗难治性 SLE 首例人体试验”，正是其技术实力与临床转化能力的核心体现。

 

 

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